por Marcello Ávila Nascimento
A tradicional indústria farmacêutica de pequena molécula se baseia na patente do princípio ativo. Quando essa patente expira, o caminho para a produção de genéricos é relativamente direto.
Entretanto, a biotecnologia mudou o foco da PI farmacêutica: não é mais apenas sobre o composto químico (princípio ativo), mas sim sobre a informação genética e proteica que define a atividade biológica de sua produção.
No mundo atual dos biofármacos (medicamentos biológicos inovadores de altíssimo valor comercial), o cenário é drasticamente diferente. A expiração da patente da (grande) molécula ativa é apenas o primeiro passo em uma complexa jornada.
Como os biofármacos são grandes e complexos e produzidos em sistemas vivos, a linha celular e o processo de fabricação são intrinsecamente ligados à molécula final. Se o processo muda, o produto final muda.
A verdadeira barreira de entrada para os biossimilares (versões de biofármacos que se propõem a ser equivalentes) reside nas múltiplas camadas de proteção concedidas aos Processos de Obtenção. Esta é a famosa estratégia do “Evergreening” biotecnológico, também conhecida como o Efeito Muralha.
O Que é o “Efeito Muralha” na Biotecnologia?
A muralha de patentes é uma estratégia legal e técnica onde as empresas inovadoras de biofármacos depositam uma série de patentes secundárias robustas. Essas patentes não protegem o fármaco em si (a molécula), mas sim os detalhes cruciais do processo de fabricação.
Essa blindagem garante que, mesmo após a expiração dos 20 anos da patente principal, o desenvolvedor do biossimilar não possa simplesmente replicar a produção, pois as ferramentas e os métodos mais eficientes ainda estão sob exclusividade.
Nos biofármacos (como anticorpos monoclonais e proteínas recombinantes), a produção é extremamente complexa e é protegida por camadas de patentes de processo que incluem:
| Tipo de Patente | Protege o Quê? | Como Estende a Exclusividade? |
| Linhagem Celular (CHO) Otimizada | A CHO geneticamente modificada e selecionada para alta produtividade e perfil de glicosilação específico. | O biossimilar não pode usar a linhagem já aperfeiçoada do inovador, sendo forçado a gastar milhões e anos para desenvolver uma nova linhagem que seja produtiva e que cumpra as mesmas especificações moleculares. |
| Meio e condições de Cultura | A composição exata dos nutrientes, fatores de crescimento e aditivos. | Pequenas variações no meio de cultura podem alterar o padrão de glicosilação (os açúcares na superfície da proteína), o que altera a eficácia e a segurança (imunogenicidade) do produto. |
| Métodos de Purificação | As etapas sequenciais de cromatografia, filtração e formulação. | Estas patentes garantem que o biossimilar não possa usar a rota mais eficiente para isolar a proteína do caldo de cultura com a pureza exigida, forçando o desenvolvimento de um método totalmente novo e dispendioso. |
As Três Camadas de Proteção por Patentes de Processo CHO
A maioria dos biofármacos de alta complexidade, como anticorpos monoclonais (mAbs) e proteínas recombinantes (ex: Epoetina alfa, Adalimumabe), é produzida usando células de Ovário de Hamster Chinês (CHO). O processo de obtenção neste sistema é a fonte das barreiras mais intransponíveis:
1. A Linhagem Celular CHO Otimizada (O Hospedeiro)
A linhagem CHO usada para um biofármaco inovador é uma invenção por si só. Ela foi geneticamente modificada e meticulosamente selecionada para alcançar um objetivo duplo:
- Alta Produtividade: Expressar a proteína de interesse em níveis altíssimos.
- Perfil de Glicosilação Ideal: Assegurar que os açúcares ligados à proteína sejam idênticos ao do produto original, o que impacta diretamente a eficácia e a segurança do medicamento no paciente.
O “Código-Fonte” Biológico: O fabricante original (inovador) não fornece a linhagem celular geneticamente modificada (o clone) usada para produzir o biofármaco cuja patente expirou. Essa linhagem é protegida por patentes de processo ou de linhagem celular, ou ainda, mantida em segredo industrial de alto valor.
2. As Condições e o Meio de Cultura
O meio de cultura é o “alimento” das células CHO. Sua composição exata (proporções de aminoácidos, vitaminas, tampões e fatores de crescimento) é crucial.
- Proteção: Patentes de processo cobrem a composição específica e otimizada deste meio, bem como parâmetros de cultivo como temperatura, pH e taxa de agitação no biorreator.
- O Impacto: Mesmo uma pequena variação nesses fatores pode alterar a estrutura da molécula e, consequentemente, comprometer a comparabilidade do biossimilar.
O Fator Glicosilação: Proteínas biológicas (como anticorpos monoclonais) são frequentemente modificadas após a tradução (síntese proteica) por um processo chamado glicosilação (adição de açúcares). O padrão e o tipo de glicosilação são dependentes da linhagem celular e do meio de cultivo.
Dificuldade: Duas linhagens celulares independentes, mesmo que codifiquem a mesma sequência de aminoácidos, produzirão proteínas com padrões de glicosilação ligeiramente diferentes. Essas diferenças, chamadas heterogeneidades, podem afetar a eficácia, a meia-vida ou, crucialmente, a imunogenicidade (capacidade de provocar uma reação imune adversa) no paciente.
3. Os Métodos de Purificação e Formulação
A separação da proteína do caldo de cultura e sua formulação final é o estágio mais sensível e frequentemente patenteado.
- Proteção: Patentes nesta categoria cobrem as sequências específicas de colunas de cromatografia, membranas de filtração, soluções tampão e até a concentração final do princípio ativo.
- A Barreira: Ao proteger a rota mais eficiente para a pureza de 99.9%, a patente força o desenvolvedor do biossimilar a inventar um método de purificação totalmente novo, o que adiciona risco e custo ao projeto.
O Resultado: Mais Anos de Exclusividade e Alto Custo
Replicação “Às Cegas”: O fabricante posterior obtém a sequência de aminoácidos do IFA (molécula que está no domínio público ou na patente expirada) e projeta um novo vetor de DNA para inseri-la em uma célula hospedeira de sua própria escolha.
Como a Patente de Processo protege essa linhagem de célula CHO recombinante, seu método de seleção, cultura e purificação, o fabricante de biossimilar é obrigado a iniciar o processo (praticamente) do zero, gastando anos para desenvolver uma linhagem que atinja a mesma performance sem infringir tais patentes do concorrente.
Seleção de Clone: Desenvolvida a linhagem alternativa, o fabricante precisa testar milhares de clones para encontrar um que não apenas produza a proteína em alta quantidade, mas que também resulte em um perfil de heterogeneidade o mais próximo possível do medicamento de referência.
O caminho para o biossimilar se transforma em um projeto de pesquisa e desenvolvimento de 5 a 10 anos e centenas de milhões de dólares, focado em desenvolver um processo não infringente que, ainda assim, consiga produzir uma molécula comprovadamente equivalente ao produto de referência, o que exige testes comparativos rigorosos e dispendiosos para aprovação regulatória.
Em resumo, o enorme desafio técnico e regulatório para a produção do medicamento cuja patente da molécula expirou é desenvolver um novo processo produtivo que seja diferente o suficiente para não infringir as patentes de processo da molécula original, mas que, ao mesmo tempo, resulte em um produto final que seja similar o suficiente para ser aprovado pelas agências reguladoras (como ANVISA, EMA ou FDA).
Esta complexidade do processo é a razão fundamental pela qual os biofármacos mantêm a exclusividade de mercado e preços elevados por um período muito superior ao que seria esperado pela patente da molécula ativa.
Restando dúvidas envie um e-mail para inpi@avilanascimento.adv.br, ou entre em contato pelo telefone (21) 3208-3838 ou pelo WhatsApp (21) 97272-8787.
Referências:
1. BRASIL. Lei nº 9.279, de 14 de maio de 1996. Regula direitos e obrigações relativos à propriedade industrial. Diário Oficial da União, Brasília, DF, 15 maio 1996.
2. Site oficial do escritório Ávila Nascimento Advocacia. Disponível em: https://avilanascimento.adv.br/#informativos. Acesso em 2024.
3. INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL (INPI). Diretrizes de Exame de Pedidos de Patente na Área de Biotecnologia. Versão 2. Rio de Janeiro: INPI, 2020. Disponível em: https://www.gov.br/inpi/pt-br/central-de-conteudo/legislacao/arquivos/documentos/2020-in-pr-dirpa-118-institui-a-nova-versao-das-diretrizes-de-exame-de-pedidos-de-patente-na-area-de-biotecnologia-anexo.pdf. Acesso em: 26 out. 2025.
4. SALERNO, Mario Sergio; MATSUMOTO, Cristiane; FERRAZ, Isabela. Biofármacos no Brasil: características, importância e delineamento de políticas públicas para seu desenvolvimento. Rio de Janeiro: IPEA, jul. 2018. (Texto para Discussão, 2398). Disponível em: https://repositorio.ipea.gov.br/bitstreams/a649ad80-5612-42e8-8090-b8d050c6459f/download. Acesso em: 26 out. 2025.
5. CENTRO DE IMUNOLOGIA MOLECULAR (CIM). Linhagem celular produtora de eritropoietina humana recombinante e a eritropoietina humana recombinante produzida por esta célula. Patente de Invenção BR9905867A. Depositada em: 29 dez. 1999. Disponível em: https://patents.google.com/patent/BR9905867A/pt. Acesso em: 26 out. 2025.
FAQ Efeito Muralha Patentes Biofármacos
O que são Patentes de Processo CHO?
Patentes de Processo CHO são aquelas que protegem os métodos de uso das células de Ovário de Hamster Chinês (CHO). Essas células são o "hospedeiro" mais comum para produzir biofármacos complexos (como anticorpos monoclonais). As patentes cobrem a linhagem celular recombinante específica, a composição do meio de cultura e as sequências de purificação que tornam o processo eficiente e produzem o medicamento com as características ideais.
Qual a diferença entre Patente da Molécula Ativa e Patente de Processo para Biofármacos?
- Patente da Molécula Ativa (Composição de Matéria): Protege a estrutura química do fármaco em si. Sua expiração (geralmente após 20 anos) permite teoricamente a entrada de genéricos/biossimilares.
- Patente de Processo: Protege a forma como o fármaco é produzido (linhagem, cultivo, purificação). Na biotecnologia, essas patentes são a principal barreira legal que impede a concorrência imediata, mesmo após o vencimento da patente da molécula.
O que é Evergreening no contexto da biotecnologia e como ele se relaciona com as patentes de processo?
Evergreening é o termo usado para descrever a prática de prolongar a exclusividade de mercado de um medicamento por meio do depósito de patentes secundárias (novas formulações, novos usos, ou, no caso dos biofármacos, novos processos de fabricação). As patentes de processo (CHO e purificação) são a principal ferramenta de evergreening na indústria de medicamentos biológicos.
Por que a expiração da patente da molécula não garante a entrada imediata de Biossimilares?
Porque a produção de biofármacos é sensível ao processo (The process is the product). Um Biossimilar deve provar que é altamente similar ao produto de referência. Se o fabricante não puder usar o processo patenteado do inovador (linhagem celular, meio de cultura), ele deve desenvolver um processo totalmente novo e, em seguida, gastar anos e milhões em estudos de comparabilidade para provar que a nova molécula é molecularmente e funcionalmente equivalente à original.
Quais são os principais elementos de um processo de biofármaco que são patenteados?
Os três elementos chave frequentemente protegidos por patentes de processo são:
- A Linhagem Celular geneticamente modificada (ex: a célula CHOotimizada).
- A Composição do Meio de Cultura (os nutrientes e aditivos específicos).
- As Etapas de Purificação (as sequências de cromatografia e filtração mais eficientes).
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